Siri dan francais Upin & Ipin nyata berpengaruh di rantau Nusantara, khususnya di Malaysia dan Indonesia. Musim pertamanya yang diperkenalkan kepada umum sempena musim Ramadan 2007 bukan sahaja disambut hangat oleh penonton, bahkan juga mengurniakan anugerah pertamanya sebagai "Animasi Terbaik" di Festival Filem Antarabangsa Kuala Lumpur yang dianjurkan pada tahun yang sama.[23]

Ketika musim keduanya disiarkan pada musim Ramadan 2008, dilaporkan sejumlah 1.5 juta penonton menonton siri animasi ini di TV9[24], menjadikannya siri kartun kedua teramai penonton di televisyen Malaysia, mengekori Doraemon (1.6 juta orang), tetapi di hadapan SpongeBob SquarePants (800,000 orang).[25] Kelarisan jenama Upin & Ipin juga dipercayai menjadi pemangkin kepada kejayaan filem animasi CGI pertama Malaysia, Geng: Pengembaraan Bermula (2009) yang juga diterbitkan oleh Les' Copaque dan menampilkan watak Upin dan Ipin yang mencapai hasil kutipan yang cemerlang iaitu RM 6.31 juta selama tujuh minggu di pawagam, menjadikannya antara filem tempatan yang paling lumayan dalam sejarah perfileman Malaysia.[25]

Ketika musim ketiga disiarkan dengan pada musim cuti sekolah akhir tahun 2009, pihak TV9 melaporkan bahawa siri Upin & Ipin mencatat 1.6 juta penonton, menjadikannya rancangan kedua teramai penonton di saluran tersebut, mengekori tidak lain tidak bukan filem Geng yang menikmati tayangan perdana di TV percuma dengan 2.45 juta penonton (TVR 12.8).[26]

Nyata sekali, Indonesia menjadi pasaran eksport utama untuk francais Upin & Ipin. Pada tahun 2009, pihak TPI selaku penyiarnya di republik itu melaporkan TVR sebanyak 10.5 peratus.[27] Penangan Upin & Ipin di seberang ditandai oleh puji-pujian daripada pengarang kolum akhbar di Indonesia, misalnya Fadil Abidin untuk akhbar Analisa yang mengulas bahawa siri ini kaya dengan pendidikan serta unsur Islam, seperti menghormati sesama kawan yang berbeza kaum dan agama sehingga watak-wataknya bukan sahaja terdiri daripada orang Melayu, Cina dan Tamil, bahkan juga orang Indonesia.[28]

Sempena sambutan perayaan Hindu Nyepi di Bali pada Mac 2010, tersiarnya gambar patung ogoh-ogoh yang dilaporkan amat menyerupai Upin & Ipin. Pembuatan ogoh-ogoh berupa Upin dan Ipin ini dilaporkan menelan belanja 4 juta rupiah[29] (kira-kira RM 1,500).

Facebook mengumumkan dalam hasil kajian Memology bahawa halaman Upin & Ipin merupakan halaman watak cereka yang paling popular di Facebook seluruh dunia sepanjang tahun 2011.[30] Pada tahun 2012, Upin & Ipin merupakan kata kunci carian yang paling kerap ditaipkan oleh pengguna Google Malaysia dalam kategori Rancangan TV menurut Google Zeitgeist.[31] Setakat tahun 2013, halaman rasmi Upin & Ipin di Facebook telah mencecah paras tujuh juga peminat (likes).

Pada 7 Mac 2013, UNICEF cawangan Malaysia memilih watak Upin dan Ipin sebagai Duta UNICEF Malaysia dengan harapan "boleh membantu memperjuangkan hak dan kesejahteraan kanak-kanak".[32]